Europäischer Erfinderpreis

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Laurent Lestarquit, José Ángel Ávila Rodríguez  and team (France, Spain)

Sylviane Muller (France)


 

Hans Clevers (Niederlande)

Finalist für den Europäischen Erfinderpreis 2017

Hans Clevers (Niederlande)

Kategorie: Forschung

Sektor: Medizin

Organisation: Hubrecht Institut und Universität Utrecht

Patentnummern: EP0972037 EP2795322 EP2393917

Erfindung: Im Labor erzeugte menschliche Organe (Organoiden)

Der niederländische Molekulargenetiker Hans Clevers und seine Teams am Hubrecht Institut und dem Universitätsklinikum Utrecht (UMC) läuten mit ihren bahnbrechenden "Organoiden" eine neue Ära für die personalisierte Medizin und für die Arzneimittelentwicklung ein. Die "Miniaturorgane" – darunter Lebern, Lungen und Därme – werden aus den Stammzellen einzelner Patienten gezüchtet. So können Ärzte die spezifischen Wirkungen von Medikamenten ohne Gefahr für den Patienten – nämlich außerhalb des Körpers – testen.

clevers-side-visualDieser Durchbruch gelang Clevers, nachdem er die bemerkenswerten Fähigkeit des Darmtrakts, Defekte selbst zu reparieren, über ein ganzes Jahrzehnt hinweg untersucht hatte. Schon lange hatte der Forscher vermutet, dass die intestinalen Stammzellen bei der Regeneration von Darmgewebe eine tragende Rolle spielen. So gelang es ihm als erstem Wissenschaftler der Welt, eine bestimmte Klasse dieser Stammzellen, die sogenannten LGR5-Stammzellen, in Drüsen (oder "Krypten") der Darmauskleidung zu isolieren. Nach Entwicklung eines genetischen Verfahrens, LGR-Stammzellen im Labor zu züchten, war Clevers dann in der Lage, "Intestinoide" zu erzeugen, die man einsetzen kann, um Arzneimittel sicher an aktivem menschlichem Darmgewebe zu testen.

Diese nur wenige Millimeter messenden "Mini-Organe", die innerhalb eines Zeitraums von zehn Tagen gezüchtet wurden, waren der Anfang, der es ermöglichte, auch andere "Organoide", beispielsweise menschliche Gehirne, Lebern oder Nieren, im Labor zu erschaffen. Haupteinsatzgebiete sind einerseits die Entwicklung von Arzneimitteln und andererseits die personalisierte Medizin. So kann mit dieser Methode auch Krebsgewebe nachgebildet werden: Diese "Tumoroide" genannten Gebilde kann man züchten, um unzählige verschiedene Chemotherapien vor dem Einsatz am Patienten in vitro (außerhalb des menschlichen Körpers) zu testen.

Gesellschaftlicher Nutzen

Die patentgeschützte Erfindung bietet in zweifacher Hinsicht Vorteile: Erstens können mit Organoiden selbst aggressive Behandlungsoptionen - beispielsweise gegen Krebs - getestet werden, ohne dass der Patient in Mitleidenschaft gezogen wird. Schätzungen zufolge sind fünf Prozent sämtlicher Krankenhausaufenthalte in der EU auf unerwünschte Nebenwirkungen von Arzneimitteln zurückzuführen, die mit Organoiden verhindert werden könnten. Solche unerwünschten Nebenwirkungen sind auch die fünfthäufigste Todesursache in Krankenhäusern.

Zweitens lässt sich mit Organoiden der Ansatz einer "personalisierten Medizin" verfolgen, da sie genetisch mit dem jeweiligen Patienten völlig identisch sind. Die durch die Erfindung vorangetriebene personalisierte Medizin schlägt auch bei der Arzneimittelprüfung ein ganz neues Kapitel auf, denn im Rahmen der herkömmlichen klinischen Studien mit Patienten werden nur die Wirkungen der Medikamente auf bestimmte Populationen, nicht aber auf einzelne Patienten beurteilt.

Auch für die Krebsbehandlung eröffnet Clevers Erfindung neue Wege: Durch die Nachbildung von Tumoren, sogenannten "Tumoroiden", können die Wirkungen potenzieller Therapien in einer sicheren Umgebung getestet werden.

Darüber hinaus bieten Organoide eine gangbare Alternative zu Tierversuchen in der pharmazeutischen Forschung, was nicht nur aus ethischer Sicht zu begrüßen ist, sondern auch deshalb, weil Tiere häufig ganz anders auf Medikamente reagieren als Menschen.

Wirtschaftlicher Nutzen

Auch wenn Organoide den Markt nur langsam erobern, so haben sie doch das Potenzial, sowohl die Kosten als auch die Misserfolgsquoten in der Arzneimittelentwicklung erheblich zu senken. Eine aktuelle von Excel Matrix durchgeführte Studie zeigt, dass die Entwicklung eines neuen Arzneimittels Investitionen in Höhe von mehreren Millionen Euro erfordert, während schätzungsweise lediglich eine von 10 000 chemischen Substanzen, die Eingang in den Entwicklungskreislauf finden, jemals auf den Markt gelangt. Die Durchfallquote in fortgeschrittenen Entwicklungsstadien - in Phase  III liegt sie derzeit bei 50 Prozent - steigt sogar noch an. Mit Organoiden können neue Medikamente sozusagen "Probe gefahren" werden, mit unmittelbarem Feedback. Somit lassen sich beträchtliche Einsparungen erzielen.

Als Mitgründer zweier erfolgreicher Spin-off-Unternehmen hat Clevers den Sprung vom Labor in die klinische Praxis angestoßen: 1996 wurde U-BiSys BV gegründet (heute Crucell, ein Unternehmen des Johnson & Johnson-Konzerns), im Jahr 200 entstand die Semaia Pharmaceuticals GmbH & Co. KG (heute Hybrigenics SA).

Nach Ansicht von Experten haben Organoide das Potenzial, den Weltmarkt im Bereich der 3D-Zellkulturen grundlegend zu verändern. Im Jahr 2014 lag der Umsatz in diesem Segment bei ca. 560 Millionen EURO. Aufgrund der wachsenden Verfügbarkeit von Organoiden wird erwartet, dass diese Zahl bis 2019 auf zwei Milliarden EURO ansteigt, mit einer durchschnittlichen jährlichen Wachstumsrate von 30 Prozent.

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    Hans Clevers mit Stammzellen

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    Hans Clevers

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    Hans Clevers

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    Hans Clevers

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    Hans Clevers


Funktionsweise

Die Organoide von Hans Clevers wurden aus Stammzellen, die dem Dünndarm einzelner Patienten entnommen wurden, zunächst in der Petrischale im Labor gezüchtet. Die große Herausforderung bestand darin, das Wachstum der Stammzellen außerhalb des menschlichen Körpers aufrechtzuerhalten, was vor dem Durchbruch des Erfinders in der Wissenschaft allgemein als unmöglich galt.

Die Erfindung löst dieses Problem, indem die Stammzellen in die Lage versetzt werden, sich weiterhin zu teilen - und damit zu Miniaturklonen ihrer "Mutterorgane" heranzuwachsen. Der Schlüssel liegt darin, die Zellen für die Anlage der Zellkultur mit einem "Bio-Gel" zu umgeben, das die physischen Eigenschaften des menschlichen Darms simuliert und außerdem als Stützgerüst dient.

Innerhalb dieser Umgebung wachsen die Stammzellen schnell und entwickeln sich innerhalb von etwa zehn Tagen zu "Organoiden" mit einer Größe von wenigen Millimetern. Weitere Forschungen haben gezeigt, dass mit dieser Methode auch aus Stammzellen der Leber, des Gehirns oder der Nieren entsprechende Organe im Miniaturformat gezüchtet werden können.

Der Erfinder

Johannes ("Hans") Carolus Clevers ist eine seltene Kombination aus Arzt und Laborwissenschaftler. 1985 promovierte er an der Universität Utrecht in Immunologie. Gleichzeitig hatte er Medizin studiert und seine Promotion in diesem Fach 1984 abgeschlossen. Als Postdoktorand war er dann von 1986 bis 1989 am Dana-Farber Cancer Institute der Universität Harvard tätig, danach eröffnete er an der Universität Utrecht sein eigenes Labor für Genforschung. Von 2002 bis 2012 war er Leiter des Hubrecht-Instituts für Stammzellenforschung. Während dieser Zeit verlagerte sich sein Forschungsschwerpunkt auf den Bereich der Gastroenterologie. Sein Labor gelangte zu bahnbrechenden Erkenntnissen über die Zellmechanismen im Zusammenhang mit dem kolorektalen Karzinom. 2009 entwickelte er die ersten "Intestinoiden" der Welt, um Medikamente an aktivem menschlichem Darmgewebe testen zu können.

Mit seiner nunmehr über 30 Jahre währenden Forschungskarriere, in der er mehr als 540 Publikationen veröffentlicht hat, ist Clevers heute eine international anerkannte Kapazität auf seinem Gebiet. Leidenschaftlich setzt er sich dafür ein, mithilfe personalisierter Gentechnik zu besseren Behandlungsergebnissen zu gelangen. In diesem Zusammenhang ist er derzeit dabei, in den Niederlanden Mukoviszidose-Patienten zu rekrutieren, die an einem Behandlungsprogramm mit Intestinoiden teilnehmen.

Clevers ist Professor an der Universität Utrecht und seit 2015 Forschungsleiter am Princess Máxima Center für Kinderonkologie. Seine Leistungen auf den Gebieten der stammzellbasierten Medizin, der Onkologie und der Genforschung wurden bereits durch zahlreiche Preise gewürdigt, darunter der Louis-Jeantet-Preis (2004), der Heineken-Preis für Medizin (2012) und der "Breakthrough Prize in Life Sciences" (2013).

Wussten Sie das?

Der menschliche Darmtrakt ist ein Wunderwerk der Regeneration. Alle zwei bis fünf Tage regeneriert sich die gesamte Darmoberfläche mit komplett neuen Zellen. Kein anderes Organ kommt dem auch nur annähernd nahe. Wissenschaftler haben schon lange vermutet, dass die treibende Kraft hinter dieser Regeneration in den intestinalen Stammzellen liegt.

Nun hat Hans Clevers LGR5-Stammzellen entdeckt, deren regenerative Fähigkeiten dazu genutzt werden könnten, eine kühne Vision wahr werden zu lassen. Science-Fiction-Filme wie Die Insel (2005) und Repo Men (2010) haben die Vorstellung bereits auf die Leinwand gebracht. Diese Vision könnte eines Tages tatsächlich im Labor zum Leben erwachen: genetisch passende, außerhalb des menschlichen Körpers ganz gezielt für individuelle Empfänger gezüchtete Ersatzorgane, die zur Verfügung stehen, sobald ein Transplantat benötigt wird.

Wie sind die Aussichten, Menschen mithilfe von im Labor gezüchteten Därmen, Lebern oder Nieren heilen zu können? Der Erfinder gibt sich optimistisch: Clevers und seinem Team ist es immerhin schon gelungen, von Krebs befallene Därme bei Mäusen mit gesunden, im Labor herangezogenen Zellen "auszubessern". Er hofft, dass die Transplantation von Organoiden innerhalb der nächsten fünf Jahre in die Realität umgesetzt werden kann. Für Clevers wäre dies ein weiterer Meilenstein in seinem erfindungsreichen Leben.

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