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Giuseppe Remuzzi, Carlamaria Zoja et Ariela Benigni (Italie)

Finalistes du Prix de l’inventeur européen 2017

Giuseppe Remuzzi, Carlamaria Zoja et Ariela Benigni (Italie)

Catégorie : Industrie

Secteur : Médecine

Sociétés : Merck Sharp Dohme (Italie), Sanofi-Aventis, Cyclacel Limited

Brevets : EP1019048, EP1115399, EP1799230

Invention: Inhibiteurs de l'enzyme de conversion pour guérir les maladies rénales chroniques

Les résultats des traitements se sont considérablement améliorés au cours des dernières décennies grâce aux inventions du néphrologue italien Giuseppe Remuzzi et de ses collègues chercheuses Carlamaria Zoja et Ariela Benigni. Les médicaments de l'équipe utilisent les inhibiteurs de l'enzyme de conversion pour traiter les maladies rénales chroniques et les complications relatives aux greffes d'organes.

remuzzi-side-visualPlus de 200 millions de personnes souffrent de maladies rénales chroniques. Bien qu'un simple test permette de donner l'alerte à un stade précoce (des niveaux élevés de protéines dans les urines sont le signe d'une déficience de la fonction rénale), de nombreux patients attendent que les symptômes soient avancés pour demander de l'aide. À ce stade, les médecins étaient généralement impuissants à empêcher les maladies rénales chroniques, ou l'inflammation des reins après des greffes d'organes, d'aboutir à une défaillance organique et à une dépendance à l'égard des machines de dialyse pendant toute la vie.

La dialyse n'est plus inévitable, grâce aux médicaments développés par Remuzzi, Zoja et Benigni. L'équipe a effectué cette découverte capitale après que Remuzzi eut mis en lumière les propriétés bénéfiques pour les reins de certains inhibiteurs d'enzymes à la fin des années 1980. Habituellement utilisés pour traiter l'hypertension, ces inhibiteurs ont fourni le mécanisme clé qui est à l'œuvre derrière les médicaments brevetés de l'équipe, qui sont aujourd'hui des traitements standard pour les maladies rénales chroniques dans le monde entier.

Bénéfices pour la société

Les médicaments de l'équipe basés sur les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont non seulement été les premiers médicaments à empêcher la progression des maladies rénales chroniques, mais ils se sont également révélés efficaces contre la néphropathie diabétique, une complication qui touche jusqu'à 35 % des diabétiques. L'un des principaux médicaments de l'équipe, le Losartan, est bénéfique en particulier pour les patients ayant subi une greffe d'organe, les maladies rénales chroniques touchant 21 % des transplantés de l'intestin et 18 % des transplantés du foie. Les patients peuvent ainsi récupérer et mener une vie entièrement indépendante.

Les médicaments sont des outils puissants dans les pays en développement, où la dialyse reste largement inaccessible et où la prévention est essentielle. Remuzzi a créé une organisation caritative internationale, le Global Advancement Nephrology Project, qui vise à fournir le dépistage et des traitements abordables pour les complications rénales aux communautés pauvres.

Remuzzi est également un partisan des examens préventifs. Il précise : « Le cœur bat, le poumon respire, mais le rein n'émet aucun bruit, et les personnes se retrouvent souvent avec une maladie rénale au stade terminal sans avoir jamais réalisé que quelque chose allait mal.» Une simple analyse d'urine peut révéler une déficience rénale et le traitement peut alors commencer avant que les dommages ne soient irréversibles.

Avantages économiques

Dans les années 1990, Remuzzi et son équipe ont travaillé au développement de médicaments basés sur les inhibiteurs de l'enzyme de conversion spécialement pour les maladies rénales. Lancé sur le marché en 1995 par la société pharmaceutique Merck, le Losartan a reçu l'approbation des États-Unis et de l'UE pour le traitement des complications relatives aux greffes d'organes. En 2011, ses ventes annuelles avoisinaient 1,5 milliard d'euros. Un autre de leurs médicaments, l'Irbesartan, a été approuvé en 1997 et est commercialisé par Sanofi. Ses ventes se sont élevées à près de 775 millions d'euros en 2015.

Les analystes de marché de BCC Insights ont évalué le marché américain pour le traitement de l'insuffisance rénale à 36 milliards d'euros en 2016 et prévoient qu'il dépassera 41,7 milliards d'euros en 2021. Le marché mondial des inhibiteurs d'enzymes, y compris des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'équipe, a atteint presque 117 milliards d'euros en 2016.

En tant que coordinateur de la recherche à l'Institut de recherche pharmacologique Mario Negri de Bergame, Remuzzi encourage « ses » scientifiques à poursuivre les recherches pour l'amour de la science. L'Institut a été créé à Milan en 1963 en tant qu'organisme de recherche à but non lucratif et l'antenne de Bergame a été ouverte pour favoriser la recherche sur les maladies rares et orphelines, qui est souvent négligée par les sociétés pharmaceutiques car non rentable. La politique suivie par l'Institut consiste à ne pas déposer lui-même les brevets, mais à autoriser d'autres sociétés à breveter ses travaux de recherche.

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    Giuseppe Remuzzi, Carlamaria Zoja et Ariela Benigni (de gauche à droite)

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    Giuseppe Remuzzi, Ariela Benigni et Carlamaria Zoja (de gauche à droite)

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    Carlamaria Zoja (à gauche) et Ariela Benigni

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    Giuseppe Remuzzi

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    Carlamaria Zoja, Giuseppe Remuzzi et Ariela Benigni (de gauche à droite)


Comment ça marche ?

Les médecins ont identifié l'augmentation de la production de protéines dans l'urine des patients comme signe avant-coureur d'une maladie rénale évolutive dans les années 1890. Les niveaux élevés de protéines indiquent une diminution des débits de filtration glomérulaire, qui reflètent la capacité du rein à filtrer le sang.

Après dix ans de recherches, Remuzzi fit une découverte essentielle : l'augmentation du trafic de protéines vers le rein n'est pas un simple symptôme de maladie rénale, mais une cause, qui augmente réellement les dommages lorsqu'elle persiste.

Cette découverte conduisit Remuzzi à rechercher un « interrupteur » pour stopper la progression d'une maladie rénale avant qu'elle n'aboutisse à une défaillance organique. Il le trouva dans les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Ce groupe de médicaments était déjà connu pour réduire l'hypertension, une complication courante qui touche 70 % des patients ayant subi une greffe d'un poumon, d'un cœur ou d'un foie.

Remuzzi découvrit que le mécanisme qui est derrière les inhibiteurs de l'enzyme de conversion abaissait les niveaux de protéines dans le sang, bloquant ainsi la progression de la maladie rénale. Il perfectionna l'utilisation de composés de l'enzyme de conversion dans les médicaments tout spécialement pour les maladies rénales, qui bloquent les récepteurs de type 1 de l'angiotensine II.

Inventeurs

Après avoir obtenu son diplôme de médecine à l'Université de Pavie en 1974, Giuseppe Remuzzi commença à travailler avec des patients souffrant de maladies rénales chroniques et des receveurs de greffes d'organes à l'hôpital de Bergame. Après avoir publié ses découvertes sur le syndrome urémique hémolytique (une cause connue de maladie rénale chronique) et la thérapie rénale substitutive dans The Lancet en 1977, l'autorité acquise dans son domaine lui valut une reconnaissance internationale.

Aujourd'hui, il est professeur de néphrologie à l'Université de Milan. Il a occupé le poste de directeur du Département d'immunologie et de transplantation clinique (depuis 1996) et du Département de médecine (depuis 2011) à l'hôpital de Bergame. Il est directeur du Département de néphrologie et de dialyse de l'Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXII de Bergame depuis 1999, après être devenu coordinateur de la recherche à l'Institut de recherche pharmacologique Mario Negri de Bergame en 1984.

Au cours d'une carrière de recherche qui s'étale sur près de quatre décennies, Remuzzi a rédigé ou participé à la rédaction de 1 300 articles scientifiques. Il a obtenu, entre autres distinctions, le prix Jean Hamburger de l'ISN  (2005), le prix John P. Peters (2007) et le prix AMGEN de l'ISN (2011).

Carlamaria Zoja et Ariela Benigni ont toutes les deux obtenu leur maîtrise en sciences biologiques à l'Université de Milan et leur doctorat à l'Université de Maastricht. Zoja travaille comme chercheuse et scientifique à l'Institut Mario Negri de Bergame depuis 1985, où elle dirige actuellement le Laboratoire de pathophysiologie des maladies rénales expérimentales et des interactions avec les autres systèmes organiques au sein du Département de médecine moléculaire.

Ariela Benigni a rejoint l'Institut de recherche pharmacologique Mario Negri de Bergame en 1986 et est actuellement à la tête du Département de médecine moléculaire. Expert renommé sur le rôle de la pression sanguine et des protéines dans les maladies rénales évolutives, elle a rédigé plus de 270 articles revus par des pairs et présenté des exposés dans plus de 140 congrès nationaux et internationaux. Récipiendaire du prix du mérite de la ville de Bergame, Benigni a également été travaillé pour l'Organisation mondiale de la santé en tant que l'une des principales spécialistes des maladies rénales évolutives.

Le saviez-vous ?

Habituellement, la recherche pharmaceutique obéit à une règle cardinale : un médicament pour une maladie. Mais alors que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion étaient à l'origine conçus pour traiter l'hypertension, Remuzzi découvrit qu'ils permettaient également de traiter les maladies rénales. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion font ainsi partie d'un petit groupe de médicaments conçus pour traiter une maladie, mais qui peuvent être « reconvertis » pour soigner d'autres affections (souvent sans modification importante de leur composition).

Les autres exemples incluent le tamoxifène (traite le cancer des poumons, mais est également efficace pour soigner les troubles bipolaires), la gabapentine (développée pour traiter l'épilepsie, aujourd'hui employé comme médicament antalgique), le raloxifène (traite l'ostéoporose et est utilisé pour la prévention du cancer du sein) et même l'aspirine (médicament antalgique qui est utilisé pour la prévention des maladies cardiaques).

L'enseignement des nouvelles possibilités offertes par des médicaments anciens présente des avantages importants : ces médicaments ont déjà été approuvés et il est donc possible de se passer des essais coûteux sur les animaux et des essais cliniques. La « reconversion » des médicaments existants est une tendance croissante dans la recherche.

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