T 0386/94 (Chymosin) of 11.1.1996

European Case Law Identifier: ECLI:EP:BA:1996:T038694.19960111
Datum der Entscheidung: 11 Januar 1996
Aktenzeichen: T 0386/94
Anmeldenummer: 82201272.0
IPC-Klasse: C12N 15/00
Verfahrenssprache: EN
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Bibliografische Daten verfügbar in: DE | EN | FR
Fassungen: OJ
Bezeichnung der Anmeldung: -
Name des Anmelders: UNILEVER N.V.
Name des Einsprechenden: Celltech Limited
Chr. Hansens Laboratorium A/S
Kammer: 3.3.04

Leitsatz:

Auf dem Gebiet der Gentechnik kann auf erfinderische Tätigkeit erkannt werden, wenn nicht mit guter Aussicht auf Erfolg davon auszugehen ist, daß sich ein bestimmtes Gen klonieren und exprimieren läßt. Kann der Fachmann aber am Prioritätstag davon ausgehen, daß die Klonierung und die Expression eines Gens relativ einfach zu bewerkstelligen sind, und werfen sie, auch wenn sie sehr arbeitsaufwendig sind, keine Probleme auf, die die Erfolgsaussichten fraglich erscheinen lassen, so liegt keine erfinderische Tätigkeit vor.
Relevante Rechtsnormen:
European Patent Convention 1973 Art 123(2)
European Patent Convention 1973 Art 123(3)
European Patent Convention 1973 Art 84
European Patent Convention 1973 Art 83
European Patent Convention 1973 Art 54(3)
European Patent Convention 1973 Art 54(4)
European Patent Convention 1973 Art 56
European Patent Convention 1973 Art 87
European Patent Convention 1973 Art 88
Schlagwörter: Ausreichende Offenbarung (bejaht)
Neuheit (bejaht)
Erfinderische Tätigkeit (verneint)
Orientierungssatz:

-

Angeführte Entscheidungen:
T 0269/87
T 0081/87
T 0690/91
T 0292/85
T 0019/90
T 0158/91
T 0412/93
T 0223/92
T 0923/92
T 0128/92
T 0816/90
Anführungen in anderen Entscheidungen:
T 0167/93
T 0342/98
T 0753/00
T 1336/04
T 0950/99
T 0223/96
T 1639/09
T 0029/99
T 0637/97
T 0791/96
T 1069/08
T 0333/97
T 1053/93

Sachverhalt und Anträge

I. Das europäische Patent Nr. 0 077 109 (Anmeldenr. 82 201 272.0) betreffend "DNA-Moleküle, die die Gene für Präprochymosin und seine Reifungsformen enthalten, und dadurch transformierte Mikroorganismen" wurde mit 18 Ansprüchen für zehn Vertragsstaaten erteilt. Es wurde die Priorität der Voranmeldung GB 8131004 (14. Oktober 1981) in Anspruch genommen.

II. Die Ansprüche 1, 14 und 18 des für alle benannten Staaten mit Ausnahme Österreichs erteilten Patents lauten wie folgt:

"1. Rekombinantes Plasmid, umfassend folgende Elemente in der angegebenen Reihenfolge:

(1) eine ds-rDNA, die für Präprochymosin, Prochymosin, Pseudochymosin oder Chymosin codiert,

(2) ein Translations-Stopcodon, das an das 3'-Ende des Plusstranges der ds-rDNA aus (1) gebunden ist,

(3) sowohl eine E.coli-Replikationsstelle als auch einen selektiven Marker,

(4) ein E.coli-Expressionsregulon stromaufwärts vom Plusstrang der ds-rDNA aus (1) und,

(5) wenn die ds-rDNA für Prochymosin, Pseudochymosin oder Chymosin codiert, ein Translations-ATG-Starttriplett, das an das 5'-Ende des Plusstranges der ds-rDNA aus (1) gebunden ist."

"14. Mikroorganismen, die transformiert sind durch Einbau

(a) einer ds-rDNA, die für Präprochymosin, Prochymosin, Pseudochymosin oder Chymosin codiert,

(b) eines Translations-Stopcodons, das an das 3'-Ende des Plusstranges der ds-rDNA aus (a) gebunden ist,

(c) eines selektiven Markers und vorzugsweise einer an diese Mikroorganismen angepaßten Replikationsstelle,

(d) eines für diese Mikroorganismen geeigneten Expressionsregulons stromaufwärts vom Plusstrang der ds-rDNA aus (a) und,

(e) wenn die ds-rDNA für Prochymosin, Pseudochymosin oder Chymosin codiert, eines Translations-ATG-Starttripletts, das an das 5'-Ende des Plusstranges der ds-rDNA aus (a) gebunden ist, wobei die Elemente a, b, d und wahlweise e in der Reihenfolge d-(e)-a-b vorliegen."

"18. Verfahren zur Herstellung von Präprochymosin oder einer seiner Reifungsformen Prochymosin, Pseudochymosin oder Chymosin, das die Züchtung eines Mikroorganismus gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17, gegebenenfalls unter Selektionsdruck, und das Gewinnen von Präprochymosin oder einer Reifungsform desselben umfaßt."

Die Ansprüche 2 bis 11 sind direkt oder indirekt von Anspruch 1 abhängig und beziehen sich auf besondere Ausführungsarten des Plasmids. Anspruch 12 ist auf eine Bakterienkultur gerichtet, die ein Plasmid gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 enthält; Anspruch 13 betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Proteins unter Verwendung der Bakterienkultur gemäß Anspruch 12. Die Ansprüche 15 bis 17 betreffen bestimmte Ausführungsarten des Mikroorganismus gemäß Anspruch 14. Die Ansprüche für Österreich sind als Verfahrensansprüche formuliert und entsprechen denen für die übrigen Vertragsstaaten.

III. Gegen das europäische Patent wurde von zwei Parteien (Einsprechende 01 und 02) Einspruch eingelegt. Der Einsprechende 02 zog seinen Einspruch später zurück. Ferner wurde eine Beitrittserklärung nach Artikel 105 EPÜ eingereicht.

Unter Berufung auf die in Artikel 100 a) bis c) EPÜ enthaltenen Gründe wurde der Widerruf des Patents beantragt.

Im Verfahren vor der Einspruchsabteilung stützten sich die Beteiligten auf 87 Entgegenhaltungen. In der vorliegenden Entscheidung werden die nachstehend aufgeführten Schriften (unter Beibehaltung der von der Einspruchsabteilung vergebenen Numerierung) angezogen.

(1): EP-A-0 068 691 (Celltech)

(2): EP-A-0 057 350 (Coll.Res.)

(3): EP-A-0 073 029 (Beppu)

(15): "Principles of Gene Manipulations" von R. W. Old und S. B. Primrose, Blackwell Scientific Publications, 1980, Seiten 59 - 88

(17): "Molecular Cloning, A laboratory Manual" von T. Maniatis et al., Cold Spring Harbor Laboratory, 1982, Seiten iii, v, 211 - 246, 309 - 361, 403 - 433

(63): Blobel et al., Symp.Soc.Exp.Res., 1979, Band 33, Seiten 9 - 36

(68): Williams, J. G., The preparation and screening of a cDNA clone bank, in "Genetic Engineering", Herausgeber: R. Williamson, Academic Press, 1981, Seiten 2 - 49

(87): Nishimori et al., J. Biochem., 1981, Band 90 (3), Seiten 901 - 904

IV. Am 21. Februar 1994 erließ die Einspruchsabteilung eine Zwischenentscheidung im Sinne des Artikels 106 (3) EPÜ, in der sie den Beitritt (Einsprechender 3) für zulässig erklärte und das Patent in geändertem Umfang mit 17 Ansprüchen auf der Grundlage des Hilfsantrags E aufrechterhielt. In den Ansprüchen 1 und 14 wurde die ds-rDNA aus (1) bzw. (a) auf diejenige beschränkt, die für Präprochymosin und Pseudochymosin codiert. Die Ansprüche 2 bis 13 und 15 bis 17 stimmten mit den Ansprüchen 2 bis 13, 15, 16 und 18 in der erteilten Fassung überein, wobei der erteilte Anspruch 17 gestrichen wurde. Die Ansprüche für Österreich wurden entsprechend geändert.

V. Die Einspruchsabteilung hielt diese Ansprüche nach den Artikeln 123 (2) und (3) sowie 84 EPÜ für gewährbar.

Sie stellte fest, daß die Erfindung in der Beschreibung ausführbar offenbart sei und daß damit die Erfordernisse des Artikels 83 EPÜ erfüllt seien.

Da die prioritätsbegründende britische Patentanmeldung im wesentlichen mit der europäischen Anmeldung identisch war, befand die Einspruchsabteilung, daß die Priorität zu Recht in Anspruch genommen wurde.

Der Erfindung wurde Neuheit gemäß Artikel 54 (2) EPÜ zuerkannt. In Zusammenhang mit Artikel 54 (3) und (4) EPÜ wurden die Entgegenhaltungen 1, 2 und 3 erörtert. In Anlehnung an die Beschwerdekammerentscheidungen T 269/87 vom 24. Januar 1989 (nicht im ABl. EPA veröffentlicht) und T 81/87 (ABl. EPA 1990, 250), in denen den Entgegenhaltungen 1 und 2 ein Prioritätsrecht vor dem 11. Juni 1982 bzw. dem 1. Dezember 1981 abgesprochen wurde, hielt die Einspruchsabteilung die Druckschriften 1 und 2 für nicht neuheitsschädlich. Dasselbe gelte auch für die Entgegenhaltung 3, da die am 24. August 1981 eingereichte Prioritätsunterlage einen anderen Gegenstand offenbare als den im Streitpatent beanspruchten.

Als nächstliegender Stand der Technik wurde die Entgegenhaltung 87 ermittelt. Alle Ansprüche, die Präpro- oder Pseudochymosin speziell oder als Gattung offenbarten, wurden für erfinderisch befunden. Alle Ansprüche, denen zufolge die DNA durch ihre spezifische Sequenz gekennzeichnet oder an spezifische Sequenzen angefügt war, wurden in Anbetracht der Spezifität der Sequenzen als nach Artikel 56 EPÜ gewährbar betrachtet.

VI. Gegen die Entscheidung der Einspruchsabteilung legten der Patentinhaber und die Einsprechenden 1 und 3 (hier als Beschwerdeführer I, II und III bezeichnet) Beschwerde ein. Der Beschwerdeführer I reichte zusammen mit der Beschwerdebegründung einen Hauptantrag und drei Hilfsanträge ein.

VII. Die Beschwerdeführer III und I reichten gegenseitige Erwiderungen auf ihre Vorbringen ein.

VIII. Die Kammer erließ eine Mitteilung gemäß Artikel 11 (2) der Verfahrensordnung der Beschwerdekammern, in der sie eine vorläufige Stellungnahme abgab.

IX. Der Beschwerdeführer II gab an, daß er nicht an der mündlichen Verhandlung teilnehmen werde.

X. Am 11. Januar 1996 fand eine mündliche Verhandlung statt. Dabei wurden zwei neue Hilfsanträge I und II eingereicht, die alle früheren Hilfsanträge ersetzten.

Der Hauptantrag enthält drei Ansprüche. Anspruch 1 lautet wie folgt:

"1. Verfahren zur Herstellung von Präprochymosin oder einer seiner Reifungsformen Prochymosin, Pseudochymosin oder Chymosin, das die Züchtung eines transformierten Mikroorganismus, gegebenenfalls unter Selektionsdruck, und das Gewinnen von Präprochymosin oder einer seiner Reifungsformen umfaßt, wobei der Mikroorganismus transformiert wird durch den Einbau

(a) einer ds-rDNA, die für Präprochymosin, Prochymosin, Pseudochymosin oder Chymosin codiert,

(b) eines Translations-Stopcodons, das an das 3'-Ende des Plusstranges der ds-rDNA aus (a) gebunden ist,

(c) eines selektiven Markers und vorzugsweise einer an diesen Mikroorganismus angepaßten Replikationsstelle,

(d) eines für diesen Mikroorganismus geeigneten Expressionsregulons stromaufwärts vom Plusstrang der ds-rDNA aus (a) und,

(e) wenn die ds-rDNA für Prochymosin, Pseudochymosin oder Chymosin codiert, eines Translations-ATG-Starttripletts, das an das 5'-Ende des Plusstranges der ds-rDNA aus (a) gebunden ist, wobei die Elemente a, b, d und wahlweise e in der Reihenfolge d-(e)-a-b vorliegen."

Anspruch 2 betrifft ein Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die ds-rDNA für Präprochymosin codiert. Anspruch 3 bezieht sich auf das Verfahren des Anspruchs 1, bei dem die ds-rDNA für Präprochymosin codiert und durch eine Reihe spezifischer Sequenzen definiert wird.

Der Hilfsantrag I unterscheidet sich vom Hauptantrag dadurch, daß vor dem Wort "Präprochymosin" in der ersten Zeile von Anspruch 1 die Worte "natürlich vorkommendem" eingefügt werden.

Der Hilfsantrag II mit zwei Ansprüchen unterscheidet sich vom Hauptantrag dadurch, daß in Anspruch 1 die ds-rDNA aus (a) auf Präprochymosin beschränkt ist. Anspruch 2 entspricht den Abschnitten (i) (a) - (d) in Anspruch 3 des Hauptantrags.

XI. Der Beschwerdeführer I trug vor, daß die Ansprüche angesichts der Beschreibung klar seien und die Beschreibung im Hinblick auf die Herstellung von Präprochymosin und seinen Reifungsformen ausführbar sei, wenn man auf das vorhandene Fachwissen zurückgreife.

Der in den Ansprüchen enthaltene Gegenstand sei gegenüber den Entgegenhaltungen 1 und 2 neu, da die Beschwerdekammern bereits in T 269/87 (s. o.) und T 81/87 (s. o.) entschieden hätten, daß diesen Dokumenten keinerlei Priorität aus ihren frühesten Voranmeldungen zustehe. Neuheit liege ferner im Vergleich zur Entgegenhaltung 3 vor, weil deren früheste Voranmeldung keine rekombinante DNA offenbare, die für Chymosin in voller Länge codiere.

Als Hauptargument für das Vorliegen erfinderischer Tätigkeit wurde geltend gemacht, daß der Fachmann die in der Patentschrift beschriebene Kombination von Schritten nicht mit guter Aussicht auf Erfolg ausprobiert hätte. Der Beweis dafür sei die Tatsache, daß drei andere Gruppen zunächst gescheitert seien und es erst nach weiteren zwei Jahren geschafft hätten, die Erfindung auszuführen. Somit lehre das Patent erstmals, wie die bis dahin unbekannte und unerwartete vollständige Präprochymosin-Sequenz bereitgestellt werden könne. Das Patent schließe eine Lücke im Wissen über das Chymosin-Gen.

Ferner wurden die Rechtsprechung zur erfinderischen Tätigkeit bei Patentanmeldungen aus dieser Zeit und die Frage abgehandelt, wie der Stand der Klonierungstechnik nach allgemeiner Auffassung im Jahre 1982 war.

XII. Der Beschwerdeführer II machte in seinem Schriftsatz geltend, daß die Prüfungsabteilung einen Fehler gemacht habe, als sie die europäische Patentanmeldung 82 303 035.8 (Entgegenhaltung 1; Celltech) wegen mangelnder Neuheit gegenüber dem Streitpatent zurückwies, nachdem die Beschwerdekammer in T 269/87 (s. o.) der Entgegenhaltung 1 ein Prioritätsrecht wegen mangelnder Ausführbarkeit der Prioritätsunterlage abgesprochen hatte. Man solle die Entscheidung T 269/87 (s. o.) außer acht lassen und der Entgegenhaltung 1 bei der Beurteilung der Neuheit eine frühere Priorität zuerkennen als dem Streitpatent.

XIII. Der Beschwerdeführer III beanstandete, daß die Patentschrift nicht genügend Informationen zur Ausführung der Erfindung gemäß Anspruch 1 enthalte und Anspruch 1 gegenüber der Entgegenhaltung 2 insofern nicht neu sei, als darin ein Verfahren zur Expression von Chymosin aus einer DNA offenbart werde, die für reifes Chymosin codiere.

Zur erfinderischen Tätigkeit wurde vorgebracht, daß es angesichts der Entgegenhaltung 87 naheliegend gewesen sei, die Klonierung von DNA, die für Chymosin oder seine Vorstufen codiere, zum Abschluß zu bringen. In E.coli ließen sich Fremdgene problemlos exprimieren. Die Tatsache, daß vier Gruppen zur selben Zeit mit diesem Projekt begonnen hätten, mache deutlich, daß gute Erfolgsaussichten bestanden hätten. Alle vier hätten diese Aufgabe mit wenigen Monaten Abstand bewältigt. Dabei sage der zeitliche Abstand weniger etwas über die erfinderische Tätigkeit aus als über die Patentstrategie der einzelnen Gruppen.

Im übrigen sei Präprochymosin am Prioritätstag zwar noch nicht entdeckt gewesen, doch habe man von seiner Existenz ausgehen können, da bekannt gewesen sei, daß sekretorische Säugerproteine (wie Chymosin) zunächst mit einer Leader-Sequenz synthetisiert würden. Da das Klonieren von Prochymosin-DNA einfach sei, müsse man die Entdeckung und Aufklärung der Präsequenz als eine naheliegende, fast unvermeidliche Folge des Klonierens betrachten, weswegen sie nicht erfinderisch sei.

XIV. Der Beschwerdeführer I beantragte die Zurückweisung der Beschwerde und die Aufrechterhaltung des Patents auf der Grundlage des am 1. Juli 1994 eingereichten Hauptantrags bzw. des in der mündlichen Verhandlung vorgelegten ersten oder zweiten Hilfsantrags.

Der Beschwerdeführer II beantragte die Aufhebung der angefochtenen Entscheidung, soweit sie das Prioritätsrecht der Celltech-Anmeldung betraf.

Der Beschwerdeführer III beantragte die Aufhebung der angefochtenen Entscheidung, den Widerruf des Patents in vollem Umfang und die Erstattung der Beschwerdegebühr.

XV. Zu Beginn der mündlichen Verhandlung gab die Vorsitzende der Kammer bekannt, daß in der Sache T 690/91 (Celltech, nicht im ABl. EPA veröffentlicht) am 10. Januar 1996 die Entscheidung ergangen sei, die Beschwerde zurückzuweisen.

Entscheidungsgründe

1. Die Beschwerde ist zulässig.

Hauptantrag

Formale Zulässigkeit nach Artikel 123 (2) und 123 (3) EPÜ

2. Die Ansprüche werden durch die Anmeldung in der eingereichten Fassung formal gestützt, so daß kein Einwand nach Artikel 123 (2) EPÜ erhoben werden kann.

3. Die Ansprüche 1 - 3 entsprechen dem erteilten Anspruch 18, soweit abhängig von den erteilten Ansprüchen 14, 16 und 15, wobei der Gegenstand dieser Ansprüche vollständig in Anspruch 18 aufgenommen wurde. Abgesehen davon werden die ursprünglich in Anspruch 15 durch Rückbeziehung auf die erteilten Ansprüche 2 - 5 erwähnten DNA-Sequenzen in Anspruch 3 ausdrücklich genannt. Keine dieser Änderungen läuft auf eine Erweiterung des gewährten Schutzumfangs hinaus. Die Erfordernisse des Artikels 123 (3) EPÜ sind somit erfüllt.

Klarheit und Stützung (Artikel 84 EPÜ)

4. Die Ansprüche des vorliegenden Hauptantrags sind zwar inhaltlich mit den erteilten Ansprüchen identisch, weichen in der Formulierung jedoch von diesen ab (s. o. Nr. 3). Daher ist zu prüfen, ob die Erfordernisse des Artikels 84 EPÜ erfüllt sind.

5. Nach Darstellung des Beschwerdeführers I sind die Ansprüche klar, wenn man sie vor dem Hintergrund der Beschreibung betrachtet, die die Sequenzen der beanspruchten Proteine durch Rückbeziehung (Pro- und Pseudochymosin bzw. Chymosin) und, soweit es das bis dahin unbekannte Protein Präprochymosin betrifft, durch Abbildung 1 vermittelt; der Beschwerdeführer III hält dagegen, daß ohne technische Charakterisierung des Präprochymosin-Moleküls ein auf dessen Herstellung gerichteter Anspruch wohl nur Ausdruck einer Wunschvorstellung sei.

6. Nach Ansicht der Kammer würde es die Ansprüche 1 und 2 sehr lang und unübersichtlich machen, wenn die Präprochymosin-Sequenz darin aufgenommen würde. Sie läßt gelten, daß der Gegenstand dieser Ansprüche klar ist, wenn sie im Lichte der Beschreibung gelesen werden, die auch die notwendige technische Lehre zur Stützung der Ansprüche in ihrem gesamten Umfang vermittelt (s. unten Nrn. 8 - 16).

7. Somit sind die Erfordernisse des Artikels 84 EPÜ erfüllt.

Ausreichende Offenbarung (Artikel 83 EPÜ)

8. Die Patentschrift stellt ein technisch ausführliches Beispiel für die Expression von Präprochymosin und seinen Reifungsformen in E.coli dar. Die Beteiligten stimmen darin überein, daß die vorliegenden Informationen ausreichen, um die Erfindung in diesem Organismus nachzuarbeiten. Fraglich bleibt jedoch, ob die Offenbarung auch in bezug auf ein Verfahren zur Expression in beliebigen Mikroorganismen ausreichend ist.

9. Dem Beschwerdeführer I zufolge war die Expression in Mikroorganismen bereits am Anmeldetag der prioritätsbegründenden Anmeldung definitiv beabsichtigt. Die darin und in der europäischen Patentschrift (S. 3, Zeilen 33 - 36) enthaltenen Hinweise auf die Expression genügten, um die Ausführbarkeit zu belegen, weil es im Stand der Technik Beispiele für die Expression von Fremdgenen in Eukaryonten (wie etwa Hefen) und Prokaryonten gegeben habe. Da es sich bei Chymosin um ein eukaryontisches Gen handle, sei seine Expression in Eukaryonten sogar wahrscheinlicher gewesen als in E.coli.

Im übrigen sei nach der ständigen Rechtsprechung des EPA eine Erfindung hinreichend offenbart, wenn mindestens ein Weg deutlich aufgezeigt werde, wie der Fachmann sie ausführen könne (T 292/85, ABl. EPA 1989, 275).

10. Dem hält der Beschwerdeführer III entgegen, daß Fremdgene vor dem Anmeldetag der Patentanmeldung eher zufällig in eukaryontischen Wirten exprimiert worden und Erkenntnisse über die gezielte Genexpression dabei kaum zu erwarten gewesen seien. E.coli sei der am gründlichsten erforschte Mikroorganismus überhaupt; selbst wenn man auf erfinderische Tätigkeit erkennen wolle, weil die erfolgreiche Expression in diesem Organismus dennoch unerwartet gewesen sei, könne man nicht von ausreichender Offenbarung der Expression in anderen Mikroorganismen sprechen, solange es keine genauen Anweisungen über die Ausführung der erforderlichen Schritte gebe. Die Entscheidung T 292/85 (s. o.) könne den Standpunkt des Beschwerdeführers I in der Frage der Ausführbarkeit nicht stützen. Erstens gehe es darin nicht um die Expression eines bestimmten Gens, sondern vielmehr um eine allgemeine Methodik der Expression in Bakterien, so daß die Kriterien für die Ausführbarkeit nicht dieselben seien. Zweitens habe das in der Sache T 292/85 (s. o.) beanspruchte Verfahren eindeutig einen viel kleineren Umfang, da es sich nur auf die Expression in Bakterien und nicht in Mikroorganismen im weitesten Sinne beziehe.

11. Nach Ansicht der Kammer offenbart die Patentschrift das Klonieren der cDNA, die für ein Präprochymosin-Gen in nahezu voller Länge codiert, mit Bezug auf Standardprotokolle. Ein konkreter Versuch wird nicht beschrieben, doch wird ausreichend auf alle einschlägigen Techniken verwiesen. Ferner wird, beginnend mit der ursprünglich klonierten cDNA, ausführlich dargelegt, wie die zur Herstellung von Chymosin oder seinen Vorstufen in E.coli erforderlichen Vektoren zu konstruieren sind, wodurch sich eine Hinterlegung der rekombinanten Klone erübrigt. Das Protokoll über die Gewinnung des rekombinanten Proteins wird ebenfalls beschrieben.

12. Die Patentschrift lehrt demnach, daß die für Präprochymosin und seine Reifungsformen codierenden Gene erfolgreich in einer biologischen Umgebung exprimiert werden können, die phylogenetisch extrem weit von der entfernt ist, aus der sie isoliert wurden (E.coli gegenüber Kalb). Sie deutet darüber hinaus die Möglichkeit an, die besagten Proteine in Mikroorganismen ganz allgemein zu exprimieren.

13. Andererseits weist der Stand der Technik nicht darauf hin, daß man Fremdgene nicht in anderen Organismen als E.coli exprimieren könnte. So räumen die Beschwerdeführer I und III denn auch ein, daß die Expression in alternativen Wirtsorganismen bereits versucht wurde.

14. Die Kammer ist daher der Auffassung, daß ein Weg zur Ausführung der Erfindung deutlich aufgezeigt wurde und keine ernstlichen Zweifel daran bestehen, daß die Erfindung schließlich auch mit anderen Mikroorganismen als E.coli ausgeführt werden könnte (T 19/90, ABl. EPA 1990, 476, Nr. 3.3 der Entscheidungsgründe).

15. Die Kammer teilt die Auffassung des Beschwerdeführers III nicht, wonach sich das in T 292/85 (s. o.) über die Ausführbarkeit Gesagte hier nicht anwenden lasse, weil die dort behandelte Erfindung für das Gebiet der Biotechnologie folgenreicher sei als die vorliegende. Die beiden Erfindungen unterscheiden sich zwar in ihrer Art, haben aber einen so ähnlichen technischen Charakter, daß die in der Sache T 292/85 von der Kammer getroffenen Feststellungen hier durchaus anwendbar sind. Aus diesem Grund ist auf ausreichende Offenbarung zu erkennen.

16. Die Kammer gelangt daher zu dem Schluß, daß die Erfordernisse des Artikels 83 EPÜ erfüllt sind.

Prioritätsrecht (Artikel 87 und 88 EPÜ)

17. Die am 14. Oktober 1981 eingereichte, prioritätsbegründende Anmeldung GB 8131004 ist mit der europäischen Patentanmeldung im wesentlichen identisch. Der Unterschied besteht darin, daß die europäische Anmeldung auf Seite 10, Zeilen 13 - 15 angibt, welche Mikroorganismen zur Ausführung des beanspruchten Verfahrens von Nutzen sein könnten, und daß sie die nach Regel 28 (1) a) EPÜ erforderlichen Angaben über die Hinterlegung von Mikroorganismen enthält. Allerdings werden diese speziell erwähnten Mikroorganismen im Streitpatent nicht beansprucht, und die hinterlegten Klone sind zur Ausführung der Erfindung nicht wesentlich (s. o. Nr. 11). Entgegen der Behauptung des Beschwerdeführers III, daß die Herstellung von Präprochymosin und seinen Reifungsformen in Mikroorganismen in der Prioritätsunterlage nicht erwähnt werde, findet sich nach Auffassung der Kammer dort eine solche Angabe (Seite 1, Zeilen 8 - 12). Im Streitpatent wird also ungeachtet der oben genannten Unterschiede dieselbe Erfindung beansprucht, die im Sinne des Artikels 87 (1) EPÜ in der Prioritätsunterlage offenbart wird. Die Kammer hält den aus der Voranmeldung hergeleiteten Prioritätsanspruch somit für berechtigt.

Neuheit (Artikel 54 (3) EPÜ)

18. Als neuheitsschädlich im Sinne des Artikels 54 (3) EPÜ werden zwei europäische Patentanmeldungen angeführt: die Entgegenhaltungen 1 und 2, die eine Priorität vom 17. Juni 1981 bzw. 16. Januar 1981 in Anspruch nehmen.

19. In seinem Schriftsatz macht der Beschwerdeführer II geltend, daß der Entscheidung T 269/87 (s. o.) - die der Entgegenhaltung 1 die Priorität abspricht, weil die Voranmeldung die Erfindung nicht so offenbart, daß sie ausgeführt werden kann - nicht gefolgt werden solle, weil sich die Kammer bei der Beurteilung der Ausführbarkeit geirrt habe. Dem Beschwerdeführer II zufolge ist die Entgegenhaltung 1 also wegen ihres früheren Prioritätstages für die vorliegenden Ansprüche neuheitsschädlich.

20. Der Beschwerdeführer III macht außerdem geltend, daß die Prioritätsunterlage der Entgegenhaltung 2 einen rekombinanten Phagen offenbare, der die für Chymosin codierende DNA tragen solle. Angesichts der Tatsache, daß es reine Routine sei, ein ATG an der entscheidenden Stelle einzufügen, um die Expression zu bewirken, sei davon auszugehen, daß die Entgegenhaltung 2 den Gegenstand des Anspruchs 1 ((a), Chymosin, b-e) offenbare.

21. Das Ergebnis, zu dem diese Kammer in der Frage der Prioritätsrechte der Entgegenhaltung 1 gelangt ist, war bereits Gegenstand der Entscheidung T 690/91 (unveröffentlicht, s.o. Abschnitt XV). In dieser früheren Entscheidung befand die Kammer, daß die in der Sache T 269/87 (s. o.) im Hinblick auf die Priorität getroffenen Feststellungen res judicata und somit einer erneuten Überprüfung nicht zugänglich seien.

22. Der Entgegenhaltung 1 kann also nicht die Priorität vom 17. Juni 1981 zuerkannt werden, so daß sie bei der Beurteilung der Neuheit gemäß Artikel 54 (3) und (4) EPÜ außer acht zu lassen ist.

23. Was das Argument des Beschwerdeführers III betrifft, stellt die Kammer fest, daß die am 16. Januar 1981 eingereichte Prioritätsunterlage der Entgegenhaltung 2 die Isolierung eines einzigen rekombinanten Klons mit einer Chymosin-DNA-Sequenz offenbart, die sich im nachhinein als unvollständig herausgestellt hat. Die Offenbarung dieses unvollständigen Klons kann den Gegenstand des Anspruchs 1 nicht neuheitsschädlich treffen.

24. Nach Ansicht der Kammer gibt es keine weiteren Dokumente, die für die Ansprüche des vorliegenden Antrags nach Artikel 54 (2) oder 54 (3) und (4) EPÜ neuheitsschädlich sein könnten. Infolgedessen wird auf Neuheit erkannt.

Erfinderische Tätigkeit (Artikel 56 EPÜ)

25. Die Beteiligten und die Kammer sind übereinstimmend der Meinung, daß die Entgegenhaltung 87 den nächstliegenden Stand der Technik für die strittigen Ansprüche bildet. Darin wird offenbart, daß Chymosin ein zur Käseherstellung benötigtes Milchgerinnungsprotein ist, das in Form von Prochymosin, einer aus 365 Aminosäuren bestehenden Vorstufe, im 4. Magen neugeborener Kälber produziert wird. Von Prochymosin wird in der sauren Umgebung des Magens das NH2-terminale Peptid aus 42 Aminosäuren autokatalytisch abgespalten, wodurch das aktive Chymosin mit 323 Aminosäuren entsteht. Die Entgegenhaltung 87 beschreibt ferner, wie in E.coli ein rekombinanter Klon isoliert wird, der so viel cDNA enthält, daß er für 80 % des Prochymosin-Moleküls codiert.

26. Angesichts der Entgegenhaltung 87 kann die zu lösende technische Aufgabe darin gesehen werden, die zur Gewinnung von Chymosin oder seinen Vorstufen erforderlichen rekombinanten DNA-Verfahren bereitzustellen.

27. Die in Anspruch 1 vorgeschlagene Lösung sieht eine Reihe von unabhängigen Handlungen vor, die jeweils das Klonieren und die Expression einer für Chymosin oder eine seiner Vorstufen codierenden DNA-Sequenz und die Gewinnung des auf diese Weise synthetisierten Proteins umfassen.

28. Bei der Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit ist als erstes zu fragen, ob der Fachmann, ausgehend von der Offenbarung der Entgegenhaltung 87, am Anmeldetag mit guter Aussicht auf Erfolg irgendeine dieser Handlungen vorgenommen hätte. Außerdem ist zu berücksichtigen, ob die Ausführung der Erfindung unerwartete Schwierigkeiten bereitete, deren Überwindung erfinderisches Zutun erforderte (T 816/90 vom 7. September 1993, nicht im ABl. EPA veröffentlicht).

29. Der Beschwerdeführer I macht geltend, daß das Streitpatent einen wesentlich größeren Beitrag leiste als die Entgegenhaltung 87, die lediglich ein Fragment der zur Codierung von Prochymosin benötigten DNA offenbare. Mit dem Patent werde eine Lücke im Wissen über das Gen geschlossen und aufgezeigt, daß die Expression in einem alternativen Wirt möglich sei. Die Arbeit setze sorgfältige Versuche voraus und wäre mit keinem anderen Verfahren (z. B. chemische DNA-Synthese) als dem hier gewählten zu bewerkstelligen gewesen.

30. Ferner wurde darauf hingewiesen, daß am Prioritätstag des Streitpatents durchaus Hoffnung darauf bestanden habe, Chymosin durch rekombinante DNA-Techniken herstellen zu können, was sich daraus ersehen lasse, daß drei Gruppen, nämlich Celltech (Entgegenhaltung 1), Collaborative Res. (Entgegenhaltung 2) und Beppu (Entgegenhaltung 3), ungefähr zur selben Zeit wie der Beschwerdeführer I begonnen hätten, daran zu arbeiten. Allerdings habe nur der Beschwerdeführer I die Aufgabe relativ einfach gelöst, während sich die anderen zunächst erfolglos bemüht hätten. Den Prioritätsanmeldungen der Entgegenhaltungen 1 und 2, die am 17. Juni 1981 bzw. am 16. Januar 1981 eingereicht worden seien, hätten die Beschwerdekammern in den Entscheidungen T 269/87 (s. o.) und T 81/87 (s. o.) die Ausführbarkeit abgesprochen. Der in der Prioritätsanmeldung der Entgegenhaltung 3 (24. August 1981) offenbarte Klon sei zu klein, um für das gesamte Prochymosin zu codieren. Der einzig mögliche Schluß sei demnach, daß der Beschwerdeführer I erfinderisch tätig gewesen sein müsse, als er so rasch Erfolg hatte, während die übrigen Gruppen die Aufgabe erst rund zwei Jahre später bewältigt hätten.

31. Des weiteren machte der Beschwerdeführer I geltend, daß noch keine EPA-Instanz eine Patentanmeldung, in der die Chymosin-Herstellung durch rekombinante DNA-Techniken offenbart worden sei, für nicht erfinderisch befunden habe. Andere gentechnische Entscheidungen zu damals anhängigen Fällen belegten die Auffassung, daß Klonieren und Exprimieren 1981 erfinderisch gewesen seien (z. B. T 158/91 vom 30. Juli 1991, nicht im ABl. EPA veröffentlicht; Entscheidung der Einspruchsabteilung im Fall EP-B 0 148 605). Schließlich werde selbst in einem so zuverlässigen Lehrbuch wie Maniatis (Entgegenhaltung 17, erschienen 1982) eindeutig festgestellt, daß molekulares Klonieren schwer in die Praxis umzusetzen sei, auch wenn es auf dem Papier einfach aussehe.

32. Der Beschwerdeführer III vertritt dagegen den Standpunkt, daß keine der Gruppen, denen die Expression von Chymosin oder seinen Vorstufen gelungen sei, auf Schwierigkeiten gestoßen sei. Ausgehend von der Entgegenhaltung 87 sei es naheliegend gewesen, das Klonieren zum Abschluß zu bringen, da lediglich abgewandelte Techniken hätten angewandt werden müssen, die zum Standardrepertoire zählten. Die Expression von Fremdproteinen - ob in fusionierter Form oder nicht - sei in der Literatur gut belegt.

33. Wenn zu einem bestimmten Zeitpunkt zwei Gruppen dasselbe Projekt in Angriff nähmen, könne es sein, daß sie einfach auf Erfolg hofften. Wenn aber vier Gruppen gleichzeitig dasselbe Projekt angingen, müßten angesichts des vorhandenen Wissensstands gute Erfolgsaussichten bestehen. Im vorliegenden Fall handle es sich bei einer dieser Gruppen sogar um ein Forscherteam einer Hochschule, dem es offenbar möglich erschien, das Projekt mit den einem solchen Institut zur Verfügung stehenden Mitteln zu realisieren. Ein Erfolg sei also alles andere als unwahrscheinlich gewesen.

34. Des weiteren unterstrich der Beschwerdeführer III, daß es ganz und gar nicht angebracht wäre, die am 17. Juni 1981 und am 16. Januar 1981 eingereichten Prioritätsunterlagen der Entgegenhaltungen 1 und 2 als Fehlschlag zu bezeichnen, auch wenn sie nicht das Klonieren des vollständigen Präprochymosin-DNA-Moleküls offenbarten. Diese frühzeitigen Anmeldungen zeigten ganz einfach die Patentstrategien der betreffenden Unternehmen auf, die schrittweise bereits vor dem endgültigen Erfolg anmeldeten. Der Erfolg habe sich am 11. Juni 1981 und am 8. Januar 1982 auch tatsächlich eingestellt, d. h. einige Monate später als beim Beschwerdeführer I und nicht Jahre danach, wie dieser behauptet habe.

35. Abschließend wurde erwähnt, daß zur Herstellung von Chymosin gar nicht die vollständige Präprochymosin-DNA benötigt werde.

36. Nach Ansicht der Kammer waren 1981 alle Schritte der Synthese und des Klonierens von cDNA potentiell noch problematisch (Entgegenhaltung 68). Die Gewinnung von mRNA in großen Mengen war recht schwierig, wenn sie in der Natur nur in geringen Mengen zur Verfügung stand. Die Polymerisierungseigenschaften der reversen Transkriptase waren nicht so optimiert, daß sich lange mRNAs ohne weiteres vollständig transkribieren ließen. Ob wirksame Methoden für das Screening positiver Klone gefunden werden konnten, hing sehr stark von der cDNA ab, die untersucht werden sollte.

37. Bevor sich der Fachmann an das Klonieren und die Expression der für Chymosin codierenden DNA begibt, würde er also sorgfältig bedenken, ob mit solchen Problemen zu rechnen wäre.

38. Die Antworten darauf gibt der nächstliegende Stand der Technik, d. h. die Entgegenhaltung 87. Darin wird offenbart, daß die Prochymosin-mRNA in 90%iger Reinheit in großen Mengen (30 Mikrogramm sind zur Klonierung verfügbar) aus dem Magen neugeborener Kälber isoliert werden kann. Es wird die Größe der für Prochymosin codierenden mRNA festgestellt (1500 bp) und als mit der Größe von mRNAs, die vollständig in cDNAs transkribiert werden können, vergleichbar bezeichnet. Ferner wird das erfolgreiche Screenen positiver Klone durch differentielle Kolonie-Hybridisierung an zwei mRNA-Populationen beschrieben, von denen eine die Prochymosin-mRNA aufweist und die andere nicht. Darüber hinaus wird ein für 80 % des Prochymosins codierendes DNA-Molekül isoliert, was darauf hindeutet, daß das Klonieren der für Prochymosin, Pseudochymosin und Chymosin codierenden vollständigen DNA-Sequenzen machbar sein dürfte, zumal was die beiden letzteren Moleküle betrifft, die kleiner sind als die Prochymosin-DNA.

39. Den Lehren der Entgegenhaltung 87 ist also zu entnehmen, daß keine der Schwierigkeiten auftritt, die nach dem vorhandenen Wissen über cDNA-Klonierung zu erwarten gewesen wären. Demnach würde der Fachmann zu Beginn des Projekts zuversichtlich damit rechnen, daß die Kombination dieser Lehren mit dem Standardwissen über biotechnologische Protokolle, wie es aus den Entgegenhaltungen 15 oder 17 hervorgeht, zur erfolgreichen Klonierung der Gene führen würde, die für Präprochymosin und seine Reifungsformen codieren.

40. Darüber hinaus beschreibt die Entgegenhaltung 15 eine potentiell einfachere Alternative für das Screening der positiven Klone, wenn die Proteinsequenz - wie im vorliegenden Fall - bekannt ist (Entgegenhaltung 7), sowie Methoden zur Expression rekombinanter DNA-Sequenzen.

41. Auf die Frage der Kammer, ob die Ausführung der Erfindung unerwartete Schwierigkeiten bereitet habe, erwiderte der Beschwerdeführer I, sie sei ohne Hindernisse vonstatten gegangen.

42. Wie es scheint, waren also das Klonieren und die Expression der Chymosin-DNA am Prioritätstag als erfolgversprechendes Vorhaben anzusehen, wobei die Bewerkstelligung der Klonierung keine Probleme aufwarf, die diese Vermutung widerlegt hätten. Die Kammer muß also schon von daher auf mangelnde erfinderische Tätigkeit des Hauptantrags erkennen.

43. Nach Meinung der Kammer ändern die beiden weiteren Vorbringen des Beschwerdeführers I (s. o. Nrn. 30 und 31) an dieser Schlußfolgerung nichts. Das Argument unter Nr. 30 hält sie aufgrund des zeitlichen Abstands (eineinhalb Monate bei Collaborative Res.) für nicht stichhaltig. Es scheint vielmehr, als hätten alle Gruppen parallel dieselbe Erfindung gemacht und als käme in den engen zeitlichen Abständen der Anmeldungen eher eine Anmeldestrategie zum Ausdruck als die erfinderische Tätigkeit. Was das Argument unter Nr. 31 betrifft, so handelt es sich nach Auffassung der Kammer jeweils um Einzelfallentscheidungen, die sich nicht ohne weiteres auf andere Fälle übertragen lassen.

44. Die Kammer weist daher den Hauptantrag zurück, weil er die Erfordernisse des Artikels 56 EPÜ nicht erfüllt.

45. Diese Entscheidung steht nicht im Widerspruch zu Beschwerdeentscheidungen, die zu einigen Fällen aus demselben Zeitraum ergangen sind und in denen das Klonieren anderer spezifischer cDNA-Moleküle als erfinderisch anerkannt wurde (T 923/92 (Gewebeplasminogenaktivator), ABl. EPA 1996, 564, T 412/93 (Erythropoietin) vom 21. November 1994, T 223/92 (IFN-gamma) vom 20. Juli 1993 und T 128/92 vom 30. November 1994 (Interleukin-II), alle nicht im ABl. EPA veröffentlicht).

46. In den genannten Fällen kamen die zuständigen Beschwerdekammern allerdings zu dem Schluß, daß die Isolierung der cDNAs nur gelingen könnte, wenn eine oder mehrere der unter Nr. 36 genannten Schwierigkeiten überwunden würden. Die mRNA war jeweils nur in geringen Mengen verfügbar und die Sequenz des zu exprimierenden Proteins entweder ganz oder teilweise unbekannt. Im Falle des Gewebeplasminogenaktivators war die mRNA außerdem sehr lang. In der Erythropoietin-Sache stand keine zuverlässige Quelle für mRNA zur Verfügung.

47. In der vorliegenden Entscheidung kommt somit der insbesondere in T 158/91 (s. o.) ausgedrückte allgemeine Grundsatz zum Tragen, daß jeweils nach Sachlage des Einzelfalls zu befinden ist.

Hilfsantrag I

48. Der Hilfsantrag I unterscheidet sich vom Hauptantrag dadurch, daß vor dem Wort Präprochymosin im ersten Satz des Anspruchs 1 die Worte "natürlich vorkommendem" eingefügt wurden: "1. Verfahren zur Herstellung von natürlich vorkommendem Präprochymosin oder einer seiner Reifungsformen ...".

49. Die Kammer bezweifelt, daß die Erfordernisse des Artikels 123 (2) EPÜ durch einen solchen Anspruch erfüllt werden, denn es ist nicht bewiesen, daß das von den Mikroorganismen erzeugte Protein unbedingt dasselbe ist wie natürlich vorkommendes Präprochymosin, zumal es schwer ist, die genaue Bedeutung von "natürlich vorkommend" zu umreißen. Angesichts dessen, was die Kammer zur erfinderischen Tätigkeit feststellen wird (s. unten Nr. 50), braucht sie hierüber aber keine Entscheidung zu treffen.

50. Der Beschwerdeführer I ist den Beweis dafür schuldig geblieben, daß sich ein Verfahren zur Herstellung natürlich vorkommenden Präprochymosins mittels Rekombination in irgendeiner Weise von dem im Hauptantrag offenbarten Verfahren unterscheidet. In der mündlichen Verhandlung räumte er sogar ein, daß die Argumente, die die erfinderische Tätigkeit des letztgenannten Verfahrens belegen sollten, ebenso auf das frühere Verfahren zuträfen. Diese Argumente hatten die Kammer jedoch nicht überzeugt (s. o. Nrn. 36 - 44). Die Hinzufügung der Worte "natürlich vorkommendem" im ersten Anspruch ändern somit den beanspruchten Gegenstand nicht so, daß man in der Frage der erfinderischen Tätigkeit zu einem anderen Ergebnis kommen könnte als beim Hauptantrag. Infolgedessen ist der Hilfsantrag I ebenfalls zurückzuweisen.

Hilfsantrag II

51. Der Hilfsantrag II unterscheidet sich vom Hauptantrag dadurch, daß die ds-rDNA in Anspruch 1 auf diejenige beschränkt ist, die für Präprochymosin codiert, Anspruch 2 entspricht Abschnitt (i) (a) in Anspruch 3 des Hauptantrags. Für seine Zulässigkeit im Hinblick auf die Artikel 123 (2) und (3), 83, 84 und 54 EPÜ gelten dieselben Gründe wie im Falle des Hauptantrags, d. h. sein Gegenstand erfüllt die diesbezüglichen Erfordernisse. Somit bleibt zu prüfen, ob er auch erfinderisch ist.

52. Nächstliegender Stand der Technik ist auch hier die Entgegenhaltung 87. Sie lehrt, daß Chymosin natürlich synthetisiert wird in Form einer Vorstufe, Prochymosin, das aus den Zellen, die es produzieren, ausgeschieden wird. Sie beschreibt das Klonieren einer DNA, die groß genug ist, um für 80 % des Prochymosin-Moleküls zu codieren.

53. In Anbetracht der Entgegenhaltung 87 läßt sich die zu lösende Aufgabe formulieren als Ermittlung eines rekombinanten DNA-Verfahrens zur Herstellung von Chymosin oder einer seiner Vorstufen.

54. Die Lösung besteht in der Klonierung der für das bislang unbekannte Protein Präprochymosin codierenden DNA unter Hinzufügung der für die rekombinante Expression notwendigen Regulationselemente, der Expression und der Durchführung der post-translationalen Modifizierungen, die zur Herstellung von Chymosin oder seinen Vorstufen erforderlich sind.

55. In bezug auf die erfinderische Tätigkeit ist zu fragen, ob der Fachmann zu Beginn des Projekts hätte erwarten können, daß die DNA, die die Prochymosin-Synthese steuert, größer ist als zur Codierung für Prochymosin notwendig, und wenn ja, ob die Klonierung und die Expression eines solchen größeren Moleküls mit guter Aussicht auf Erfolg möglich schienen.

56. Nach Darstellung des Beschwerdeführers I hat keiner der sehr zahlreichen mit dem Chymosin-Molekül beschäftigten Forscher jemals Mutmaßungen über die Existenz von Präprochymosin angestellt. Daß es überhaupt isoliert worden sei, sei daher als unerwartet zu betrachten. Im übrigen träfen alle Argumente, die zuvor für die erfinderische Tätigkeit im Falle von Pro- und Pseudochymosin bzw. Chymosin angeführt worden seien, auch hier zu.

57. Der Beschwerdeführer III hält dagegen, die Existenz von Präprochymosin könne nicht unerwartet gewesen sein, weil nachgewiesen sei, daß im wesentlichen alle bis 1981 erforschten sekretorischen Säugerproteine aus präsekretorischen Proteinen synthetisiert worden seien. In der Fachwelt habe kein Vorurteil dagegen bestanden, daß Prochymosin auf dieselbe Art und Weise synthetisierbar sei. Die Klonierung der für Präprochymosin codierenden cDNA sei aus denselben Gründen naheliegend gewesen wie im Falle von Chymosin und seiner anderen Vorstufen. Der Beschwerdeführer habe die Existenz des "Prä"-Anteils der für Prochymosin codierenden DNA zwangsläufig bemerken müssen, weil die cDNA-Synthese nicht an dem Codon aufgehört hätte, das für die erste Aminosäure des Prochymosins codiere.

58. Nach dem Verständnis der Kammer offenbart die Entgegenhaltung 87 eindeutig, daß Prochymosin ein exkretorisches Protein ist. Was am Prioritätstag des Streitpatents über exkretorische Säugerproteine bekannt war, ist in der Entgegenhaltung 63 zusammengefaßt. Darin heißt es, daß sekretorische Proteine am NH2-terminalen Ende eine Erweiterung von etwa 15 - 29 Aminosäureresten tragen, die der direkten Translokation dienen. Von den 26 in der Entgegenhaltung 63 aufgeführten exkretorischen Säugerproteinen werden 25 als größere prä-sekretorische Proteine synthetisiert. Das sechsundzwanzigste, Hühner-Ovalbumin, wird nicht von einer Vorstufe mit höherem Molekulargewicht abgespalten. Dennoch trägt es an seinem NH2-terminalen Ende einen Fortsatz, der als nicht abgespaltene Signalsequenz zu erkennen ist.

59. Nach Ansicht der Kammer hätte der Fachmann bei gleichzeitiger Betrachtung der Lehren der Entgegenhaltungen 87 und 63 erwartet, daß Prochymosin als präsekretorisches Protein synthetisiert wird, das höchstwahrscheinlich um 15 - 29 Aminosäuren länger ist als Prochymosin. Mit anderen Worten: Es war zu erwarten, daß die für das exkretorische Prochymosin codierende DNA um rund 45 - 87 Basenpaare länger ist als die Prochymosin-DNA. Die Kammer ist der Auffassung, daß die zu erwartende Differenz von unter 100 Basenpaaren den Fachmann nicht davon abgehalten hätte zu glauben, daß das Klonieren und die Expression mit guten Erfolgsaussichten möglich sind.

60. In der mündlichen Verhandlung erklärte der Beschwerdeführer I, daß das Klonieren und die Expression von Präprochymosin-DNA ohne Hindernisse vonstatten gegangen seien.

61. Die Kammer ist der Auffassung, daß hier dieselbe Sachlage gegeben ist wie bei der Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit in Zusammenhang mit dem Klonieren von Pro- und Pseudochymosin bzw. Chymosin. Die ausführliche Begründung für die mangelnde erfinderische Tätigkeit des Hauptantrags (s. o. Nrn. 36 - 44) gilt somit auch für die in Anspruch 1 des Hilfsantrags II beanspruchte Herstellung von Präprochymosin mit rekombinanter DNA.

62. Der Hilfsantrag II wird daher wegen mangelnder erfinderischer Tätigkeit zurückgewiesen.

Wesentlicher Verfahrensmangel

63. Der Beschwerdeführer III trägt vor, das Einspruchsverfahren sei insofern mit einem wesentlichen Verfahrensmangel behaftet gewesen, als die Einspruchsabteilung ihre Entscheidung, daß erfinderische Tätigkeit vorliege, aufgrund der Annahme einer unbewiesenen Tatsache getroffen habe, nämlich daß die natürlichen Allele oder andere DNA-Abwandlungen im Chymosin-Genom der Rinderpopulation so gängig und vielfältig seien, daß die im Patent offenbarte spezifische DNA-Sequenz praktisch nicht nochmals hergestellt werden könnte. Aus diesem Grund beantragt der Beschwerdeführer III die Rückzahlung der Beschwerdegebühr.

64. Die Kammer ist der Ansicht, daß alle in einer Entscheidungsbegründung der Einspruchsabteilung enthaltenen Annahmen von Tatsachen stets durch die Lehre in der Literatur untermauert werden sollten. Die Argumentation zur Beurteilung der Patentfähigkeit ist jedoch materiellrechtlicher und nicht verfahrensrechtlicher Natur. Daher liegt kein wesentlicher Verfahrensmangel im Sinne des Artikels 67 EPÜ vor; der Antrag auf Rückzahlung der Beschwerdegebühr wird zurückgewiesen.

ENTSCHEIDUNGSFORMEL

Aus diesen Gründen wird entschieden:

1. Die angefochtene Entscheidung wird aufgehoben.

2. Das Patent wird widerrufen.

3. Der Antrag auf Rückzahlung der Beschwerdegebühr wird zurückgewiesen.

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