7.2.3 Nachweis der therapeutischen Wirkung
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7.2.3 Nachweis der therapeutischen Wirkung
Zum Nachweis der therapeutischen Wirkung fasste die Große Beschwerdekammer in G 2/21 (ABl. 2023, A85) die anwendbaren Grundsätze – weitgehend unter Verweis auf die frühere Rechtsprechung – zusammen:
Der Umfang, in dem nachveröffentlichte Beweismittel angezogen werden können, ist im Fall der ausreichenden Offenbarung (Art. 83 EPÜ) wesentlich enger als in dem der erfinderischen Tätigkeit (Art. 56 EPÜ). "Zur Erfüllung des Erfordernisses, dass die Offenbarung der Erfindung so deutlich und vollständig sein muss, dass ein Fachmann sie ausführen kann, muss der Nachweis einer beanspruchten therapeutischen Wirkung in der Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung erbracht werden, insbesondere dann, wenn die Erzielung dieser therapeutischen Wirkung ohne Versuchsdaten in der ursprünglich eingereichten Anmeldung für den Fachmann nicht glaubhaft wäre. Ein diesbezüglicher Mangel kann nicht durch nachveröffentlichte Beweismittel behoben werden." (G 2/21, Nr. 77 der Gründe).
Die Kammer in T 294/20 befasste sich mit den Feststellungen von G 2/21, insbesondere in Bezug auf die Frage der Beweisführung und inwieweit G 2/21 die bestehende Rechtsprechung bestätigte. Zur Frage, wie die Eignung aus dem Patent oder der Anmeldung abgeleitet werden kann, verwies die Kammer auf eine einschlägige Passage aus der Grundsatzentscheidung T 609/02, wo verlangt wird, "dass die beanspruchte Verbindung sich unmittelbar auf einen Stoffwechselvorgang auswirkt, der speziell an der Krankheit beteiligt ist". Die Beschwerdeführer argumentierten unter Berufung auf T 950/13, dass entsprechende Angaben in Form eines "plausiblen technischen Konzepts" vorliegen könnten. Die Kammer vertrat jedoch die Auffassung, daß ein "plausibles technisches Konzept" nicht auf eine bloße Hypothese ausgeweitet werden dürfe, die durch keinerlei Beweise gestützt zu werden brauche. Stattdessen bestätigte die Kammer die in T 609/02 entwickelten Grundsätze, wonach "es nicht immer erforderlich ist, Ergebnisse der Anwendung der beanspruchten Zusammensetzung in klinischen Versuchen oder zumindest in Tierversuchen anzugeben". Dies bedeute allerdings nicht, dass eine bloße Aussage genügt, „um die ausreichende Offenlegung zu gewährleisten". Vielmehr sei es erforderlich, „dass das Patent gewisse Informationen, etwa in Form experimenteller Untersuchungen, enthält, um zu belegen, dass der beanspruchte Stoff eine direkte Wirkung auf einen metabolischen Mechanismus aufweist, der mit der Krankheit einhergeht und entweder aus dem Stand der Technik bekannt ist oder im Patent selbst nachgewiesen wird" (T 609/02, Nr. 9 der Gründe). Die Kammer stellte fest, dass die Beweislast für die Eignung beim Anmelder liegt (T 294/20 mit Verweis auf G 1/03 (ABl. 2004, 413, Nr. 2.5.3 der Gründe)). Diese Beweislast könne nicht durch die bloße Behauptung, eine beanspruchte therapeutische Wirkung sei als nachgewiesen anzusehen, solange sie nicht widerlegt sei, erfüllt oder auf das EPA bzw. die Öffentlichkeit verlagert werden.
In T 979/23 wie auch im frühen Stammverfahren T 1779/21 stellte die Kammer fest, dass G 2/21 die Schlussfolgerungen in den Entscheidungen T 609/02, T 754/11 und T 887/14 bestätigte. Die Formulierung "Nachweis einer beanspruchten therapeutischen Wirkung" in G 2/21, Nr. 77 der Gründe, könne daher nicht als Abweichung von der ständigen Rechtsprechung im Kontext zweiter medizinischer Verwendungen ausgelegt werden; sie stelle keine strengeren Anforderungen als die ständige Rechtsprechung vor G 2/21. Indem die Große Beschwerdekammer in demselben Satz auf den speziellen Fall verwies, bei dem "die Erzielung dieser therapeutischen Wirkung ohne Versuchsdaten in der ursprünglich eingereichten Anmeldung für den Fachmann nicht glaubhaft wäre", bestätigte sie, dass der Nachweis einer beanspruchten therapeutischen Wirkung durch andere Mittel als experimentelle Daten in der Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung erbracht werden könne. In Ermangelung eines experimentellen Nachweises müsse das Patent bzw. die Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung gewisse Informationen enthalten, um zu belegen, dass der beanspruchte Stoff eine direkte Wirkung auf einen metabolischen Mechanismus aufweist, der mit der Krankheit einhergeht und entweder aus dem Stand der Technik bekannt ist oder im Patent selbst nachgewiesen wird (siehe T 609/02, Nrn. 5 bis 9 der Gründe). In T 1779/21 kam die Kammer zu dem Schluss, dass die Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung einen Beitrag zum Stand der Technik enthalten muss, der es der Fachperson ermöglicht, die Erfindung auszuführen.
Der Begriff der Plausibilität wird von der Großen Kammer anders verstanden als in der früheren Rechtsprechung (siehe insbesondere Nrn. 72 und 92 der Gründe). Die Große Beschwerdekammer wandte sich vom Konzept der "Plausibilität" ab. Sie befand, dass der Begriff "Plausibilität" kein eigenständiger Rechtsbegriff und kein spezifisches Patentrechtserfordernis nach dem EPÜ ist, insbesondere nicht nach Art. 56 und 83 EPÜ.
Die Frage lautet, ob die Fachperson in Anbetracht der Offenbarung des Patents und des allgemeinen Fachwissens zum maßgeblichen Zeitpunkt der Anmeldung der Ansicht gewesen wäre, dass die im Anspruch genannten Verbindungen geeignet sind, die therapeutische Wirkung zu erzielen (s. T 609/02, Nr. 9 der Gründe), oder, mit anderen Worten, ob es plausibel (oder anders ausgedrückt: glaubwürdig) ist, dass die therapeutische Wirkung durch das beanspruchte Stoffgemisch erzielt werden kann (Zusammenfassung der Grundsätze gemäß T 966/18).
Entweder muss die Anmeldung geeignete Beweismittel für die beanspruchte therapeutische Wirkung enthalten, oder solche Beweismittel müssen sich aus dem Stand der Technik oder dem allgemeinen Fachwissen ergeben. Die Offenbarung von Versuchsergebnissen in der Anmeldung als Nachweis der ausreichenden Offenbarung ist vor allem dann nicht erforderlich, wenn die Anmeldung ein plausibles technisches Konzept umfasst und keine begründeten Zweifel an der praktischen Umsetzung des beanspruchten Konzepts bestehen (T 950/13 mit Verweis auf den Ex-parte-Fall T 578/06, in dem es um den Nachweis ging, dass die technische Aufgabe tatsächlich gelöst wurde, um seine Formulierung im Rahmen der Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit zu rechtfertigen; T 578/06, die die Begriffe "Plausibilität" und "nachveröffentlichte Dokumente" verwendet, angeführt in G 2/21 (ABl. 2023, A85), Nr. 60 der Gründe). Die Kammer in T 294/20 befasste sich mit dem auf T 950/13 gestützten Argument der Beschwerdeführer (Patentinhaber), dass entsprechende Informationen in Form eines "plausiblen technischen Konzepts" vorliegen könnten; die Kammer (siehe diesen Abschnitt oben) stützte sich in diesem Zusammenhang auf die in T 609/02 entwickelten Grundsätze, bestätigte diese und erörterte das "plausible technische Konzept" in T 950/13.
Die Entscheidung T 950/13 wurde vom Beschwerdegegner (Patentinhaber) in T 25/20 angeführt, in der die Erfindung Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von mit einer posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD) assoziierten Symptomen mithilfe von Cyclobenzaprin betraf. Die Ansprüche 1 und 6 bezogen sich auf zweite medizinische Verwendungen einer Cyclobenzaprin umfassenden Zusammensetzung. Aus Sicht des Beschwerdegegners sei die Situation mit derjenigen vergleichbar, die der Entscheidung T 950/13 zugrunde lag. In beiden Fällen enthielt die Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung keine experimentellen Nachweise, allerdings wurde jeweils die Wirkungsweise des Arzneimittels offenbart. Daher sollte die Glaubwürdigkeit des technischen Konzepts auch im vorliegenden Fall anerkannt werden. Nach Ansicht der Kammer handelte es sich bei der behaupteten Wirkungsweise von Cyclobenzaprin im vorliegenden Fall jedoch nicht um einen Mechanismus auf molekularer Ebene, der für die zu behandelnde Krankheit bzw. das zu behandelnde Symptom von allgemein anerkannter Bedeutung wäre. Vielmehr führte die Anmeldung in der eingereichten Fassung als Beleg für die behauptete Wirkungsweise lediglich die bekannte Eignung von Cyclobenzaprin zur Behandlung von Schlafstörungen im Zusammenhang mit verschiedenen anderen Erkrankungen als PTSD an. Diese Eignung allein sei im vorliegenden Fall nicht ausreichend, um die Glaubwürdigkeit festzustellen, da begründete Zweifel an der behaupteten Wirkungsweise und dem darauf basierenden technischen Konzept bestünden. Dieser Fall unterscheide sich von T 950/13, wo die Kammer keine solchen Zweifel hatte.
Eine beanspruchte therapeutische Anwendung kann durch jede Art von Beweismittel nachgewiesen werden, sofern dieses die therapeutische Wirkung belegt, auf der die therapeutische Anwendung beruht (T 814/12 unter Verweis insbesondere auf T 609/02).
Die Entscheidung G 2/21, die sich insbesondere mit der Berücksichtigung nachveröffentlichter Dokumente (post-published documents) im Fall der erfinderischen Tätigkeit befasste, stellte in Anwendung des Grundsatzes der freien Beweiswürdigung fest, dass Beweismittel, die von einem Patentanmelder oder -inhaber zum Nachweis einer behaupteten technischen Wirkung vorgelegt werden, auf die er sich für die Anerkennung der erfinderischen Tätigkeit des beanspruchten Gegenstands beruft, nicht allein aus dem Grund unberücksichtigt bleiben dürfen, dass diese Beweismittel, auf denen die Wirkung beruht, vor dem Anmeldetag des Streitpatents nicht öffentlich zugänglich waren und erst nach diesem Tag eingereicht wurden (vgl. Nrn. 90 und 91 der Gründe).
In T 1210/20 widersprach die Kammer der Behauptung des Beschwerdeführers, dass die Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung gemäß G 2/21, Nr. 77 der Gründe, unbedingt einen Nachweis einer technischen Wirkung enthalten müsse. Vielmehr beziehe sich dieser Absatz auf das Nachweiserfordernis in der Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung, insbesondere dann, wenn die Erzielung der beanspruchten therapeutischen Wirkung auf der Grundlage der Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung für die Fachperson nicht glaubhaft wäre. Daraus folge, dass ein solcher Nachweis – in Form konkreter Versuchsdaten – möglicherweise nicht erforderlich sei, wenn eine therapeutische Wirkung durch die Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung glaubhaft gemacht wurde. Die Kammer führte weiter aus, das Nr. 74 in G 2/21 insofern mit Nr. 77 übereinstimmt, als darin nicht festgestellt wird, dass der Nachweis in der Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung eine Voraussetzung für die Anerkennung der ausreichenden Offenbarung ist. Damit das Erfordernis der ausreichenden Offenbarung erfüllt ist, genüge es, dass die Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung die beanspruchte therapeutische Anwendung glaubhaft mache.
Zur Auslegung von G 2/21 – in Bezug auf Art. 83 EPÜ – hinsichtlich der Frage, ob in der Anmeldung Nachweise, wie etwa Versuchsdaten, erforderlich sind, siehe beispielsweise T 1210/20 schon erwähnt und auch folgende Entscheidungen: T 1779/21; T 25/20; T 116/18 date: 2023-07-28 (28. Juli 2023, Entscheidung der vorlegenden Kammer, Nrn. 11.12.3 und 11.12.3 der Gründe); T 853/22; T 294/20 (auch Erörterung des Beweismaßstabs).
Zu den Grenzen der Anwendung von G 2/21 siehe T 2037/22 (Nr. 3.3 der Gründe) bezüglich einer nicht therapeutischen Wirkung. In T 2037/22 (PBAT-Harzzusammensetzung) befasste sich die Kammer mit der Frage des Nachweises einer beanspruchten technischen Wirkung, die keine therapeutische Wirkung ist, und stellte fest, dass das Argument des Beschwerdeführers (Einsprechenden) unter Verweis auf G 2/21 auf einer Verallgemeinerung einer Analyse der Großen Beschwerdekammer beruhte, die ausschließlich die Rechtsprechung zu beanspruchten therapeutischen Wirkungen betraf. In G 2/21 hatte die Große Beschwerdekammer jedoch keine derartige Verallgemeinerung vorgenommen.
- T 0867/23
In T 0867/23 the board decided on the basis of the patent as granted (main request). Claim 1 was worded as a purpose-limited product claim in accordance with Art. 54(5) EPC. The treatment of "primary negative symptoms of schizophrenia" was a functional feature of claim 1.
The parties were in dispute regarding whether the application as filed made the claimed therapeutic effect plausible, and whether post-published evidence could be taken into account. The question was whether, on the basis of the evidence contained in the application as filed, cariprazine was demonstrated to have the claimed therapeutic effect on primary negative symptoms of schizophrenia.
In support of its reasoning, the board cited G 2/21 (point 77 of the Reasons), in which the Enlarged Board had explained that, in order to meet the requirement of sufficiency of disclosure, "[…] the proof of a claimed therapeutic effect has to be provided in the application as filed, in particular if, in the absence of experimental data in the application as filed, it would not be credible to the skilled person that the therapeutic effect is achieved. A lack in this respect cannot be remedied by post-published evidence..
In the board's view, this statement of the Enlarged Board did not set a new standard for reliance on post-published evidence in the context of sufficiency of disclosure, i.e. a standard which would depart from the previously cited case law summarised in G 2/21 (as noted in T 979/23). Following G 2/21, a reliance on post-published evidence was not ruled out generally in the context of sufficiency of disclosure for second medical use claims. The reliance on post-published evidence could also not be limited to situations in which it served no useful purpose, i.e. cases in which the effect was already convincingly proven in the application to such an extent that the use of post-published evidence, as a superfluous confirmation of the already proven effect, would be of no relevance. The board explained that, in other words, the scope of reliance on post-published evidence was not zero.
In the case in hand, the board considered that the application as filed contained experimental data reflecting an effect on primary negative symptoms of schizophrenia, and thus disclosed the suitability of cariprazine for the claimed therapeutic indication (see T 609/02). Under these circumstances, the board established that post-published evidence D13 could be taken into account to back up the findings in the application as filed.
The board found that D13 confirmed the findings of the patent, and showed improvements in negative symptoms while excluding indirect effects related to positive, depressive, or EPS (extrapyramidal) symptoms as causal factor. Accordingly, D13 supported the conclusion that cariprazine was effective on primary negative symptoms and refuted the appellants' objection that the improvement could relate to secondary negative symptoms. Therefore, the criteria of sufficiency of disclosure were satisfied.
- T 0816/22
In case T 816/22, the patent contained data from a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study to evaluate the safety and efficacy of Cinryze (C1 esterase inhibitor [human]) for the treatment of acute antibody-mediated rejection (AMR) in recipients of donor-sensitised kidney transplants.
The patent proprietor had alleged inter alia that for medical use claims, the patent had to disclose the suitability of the product to be manufactured for the claimed therapeutic application. Clinical trials were not required to establish such suitability.
According to the opponent, D54 (clinical trial results) represented the best available evidence concerning the efficacy of the claimed treatment and it demonstrated a complete failure to provide any therapeutic effect. The opponent alleged also that it could not be expected that an opponent had to conduct even more comprehensive clinical studies than a phase III trial in order to discharge its burden of proof of insufficiency. The disclosure of a patent was insufficient if the invention could not be reproduced across the whole breadth of the claims. Even a plausible disclosure of a therapeutic effect (which was missing in the present case) still had to be subject to refutation by evidence that the therapeutic effect was not in fact attained (which was provided by documents D15, D16 and D54), the standard of proof being "serious doubts, substantiated by verifiable facts".
In view of the small number of patients (clinical trial), the opponent considered that a treatment effect had not been demonstrated. The board, however, did not deem it necessary to establish this and instead started from the assumption that the opposition division was correct in finding that the experimental data provided in the patent, together with the mechanistic explanation provided, made it plausible (or credible) to the skilled person at the time of filing that a therapeutic effect on AMR could be achieved; however, this in itself was not enough to demonstrate that the invention was sufficiently disclosed if the opponent provided evidence which raised serious doubts that the therapeutic effect could indeed be achieved.
Post-published documents D15, D16 and D54 related to the phase III clinical trial. Due to the termination of the trial after 36 months, data was not collected, analysed and reported for any of the secondary endpoints related to efficacy (see D54). The patent proprietor argued that the termination of the trial was a commercial decision which did not mean that there was no therapeutic effect of any kind.
To the board, what was crucial was whether the skilled person, with the teaching of the patent in hand and applying common general knowledge, was able to reproduce the invention, i.e. to achieve a therapeutic effect on kidney transplant AMR when administering C1-INH intravenously using the dosage regimen indicated in the claim and identified in the presently discussed embodiment. The board agreed with the patent proprietor that therapy was not limited to completely curing a disease or condition, but also included alleviating, removing or lessening the symptoms of any disorder or malfunction of the human or animal body.
D54 showed the complete absence of any therapeutic effect with the claimed dosage regimen. For the very parameter that was considered "a clinical marker of AMR in a transplant patient" in the patent, D54 found no effect for a larger patient cohort. The board considered this sufficient to raise serious doubts based on verifiable facts that the claimed treatment achieved a therapeutic effect. In view of this evidence, it was not sufficient for the patent proprietor to refer to potential beneficial effects that might arise when following up with patients for a longer period of time.
In conclusion, a phase III clinical trial with the same setup as the examples in the patent and using the dosage regimen which was an embodiment of the claim could not reproduce the claimed subject-matter as exemplified in the embodiment under discussion as it did not exhibit any efficacy after 36 months. The patent proprietor had not dispelled the serious doubts regarding the presence of a treatment effect in view of these data. Therefore, the invention as claimed was not reproducible.